Embriões modificados geneticamente previne doença hereditária

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Pela primeira vez, estudo altera DNA de gene causador da cardiomiopatia hipertrófica para prevenir doença.

Pesquisadores da Universidade Oregon Health and Science realizaram experimento que auxiliar na prevenção de doenças hereditárias. O geneticista Shoukhrat Mitalipov e sua equipe conseguiram, num feito inédito na história da medicina, reparar a mutação de um gene nas primeiras fases do desenvolvimento de embriões humanos utilizando uma ferramenta de engenharia genética conhecida como CRISPR-Cas9.

O estudo pioneiro se mostrou seguro em relação aos efeitos sobre outras partes do DNA e ao mosaicismo (quando o embrião é composto por dois ou mais tipos geneticamente diferentes de células) alimentando expectativas sobre a liberação de testes clínicos, mas o método ainda precisa ser aprimorado.

"Todas as gerações seguintes poderão carregar essa correção porque nós removemos a variante genética que causa a doença da linhagem da família", explicou Mitalipov, que dirige o Centro para Células Embrionárias e Terapia Genética na Universidade Oregon Health and Science. "Usando essa técnica é possível reduzir a prevalência dessa doença hereditária em famílias e, eventualmente, da população humana."

No caso, os cientistas conseguiram fazer com que o gene mutante MYBPC3 (causador da cardiomiopatia hipertrófica) presente no esperma doado fosse substituído por uma versão normal após a fecundação do ovócito. No grupo de controle, 47,4% dos embriões gerados por técnicas tradicionais de fertilização in vitro não apresentaram a cópia mutante. Já com o uso do novo método, 42 de 58 embriões, ou 72,4%, se desenvolveram sadios. A expectativa dos pesquisadores é que o método com o uso do CRISPR-Cas9 seja aprimorado para, no futuro, aumentar a eficiência e baratear o PGD.

"Nós vimos um índice de reparo muito alto, mas ainda não é 100% eficiente. Nesse estudo, nós usamos o CRISPR padrão, para ver como os embriões se comportariam, mas existe espaço para melhorar", comentou Mitalipov. "Existem ferramentas que podem elevar a eficiência para 90%, ou até 100%. Então, estaremos prontos para avançar para os testes clínicos."

O estudo focou numa mutação específica causadora da cardiomiopatia hipertrófica, doença que afeta uma em cada 500 pessoas e pode levar à insuficiência cardíaca e à morte súbita. Não existe uma cura e os tratamentos clínicos controlam os sintomas, mas em casos mais graves é recomendada a implantação de marca-passo ou a realização de cirurgia cardíaca. Casais em que um dos parceiros possua a mutação genética têm 50% de chances de passar o problema para os filhos.

"Apesar de afetar homens e mulheres em todas as idades, é uma causa comum de ataques cardíacos repentinos em pessoas jovens", apontou Sanjiv Kaul, cardiologista da Oregon Health and Science que participou do estudo. "E ela pode ser eliminada em uma geração numa família."

E as possíveis aplicações da nova técnica não se restringem ao gene MYBPC3. Mais de 10 mil desordens hereditárias relacionadas a apenas um gene já foram identificadas, afetando milhões de pessoas em todo o mundo. Entre elas estão o câncer de mama e de ovário, relacionados com os genes BRCA1 e BRCA2. E como algumas dessas doenças muitas vezes se manifestam na idade adulta, essas mutações escapam da seleção natural e são transmitidas de geração em geração.

"Nós estamos interessados em algumas outras mutações, particularmente em outra que causa a cardiomiopatia hipertrófica, o gene MIH7, responsável por cerca de 40% dos casos da doença", afirmou Mitalipov. "E também queremos explorar correções de genes causadores do câncer."

Mais que o alto grau de reparo nos embriões gerados, o que chama atenção para o experimento é a segurança. Estudos anteriores de aplicação do CRISPR-Cas9 em embriões humanos resultaram em falhas inconcebíveis para uma possível gestação. Em alguns casos, o embrião desenvolveu o mosaicismo, quando apenas algumas células foram reparadas, enquanto outras mantiveram a mutação.

Nos estudos anteriores, realizados na China e na Suécia, o CRISPR-Cas9 foi injetado com embriões já formados, fazendo com que a ferramenta agisse apenas sobre algumas células. Mitalipov e sua equipe fizeram uma abordagem diferente: o CRISPR-Cas9 foi injetado no ovócito junto com o espermatozoide e, dessa forma, pôde corrigir o DNA do doador paterno antes do início da divisão celular, fazendo com que a mutação fosse corrigida em todas as células.

"Ao usar a técnica numa fase mais precoce do desenvolvimento embrionário, conseguimos evitar o mosaicismo", contou Jun Wu, pesquisador do Instituto Salk, na Califórnia, responsável pelo desenho e otimização das ferramentas usadas para fazer a edição genética dos embriões e colaborou na análise dos resultados, não tendo participado diretamente da sua manipulação.

O pesquisador também chamou atenção para melhorias no desenho da ferramenta, que preveniram as chamadas edições “off-target”, em que ela altera não só a sequência desejada como outras parecidas no genoma dos embriões. "Isto depende muito da mutação, mas a ferramenta que desenhamos era muito específica para esta mutação em particular", explicou.

No experimento, os embriões foram descartados poucos dias após a fecundação e as células foram coletadas e sequenciadas para análise da eficácia ou não do reparo do gene mutante. Desde fevereiro, um comitê da Academia Nacional de Ciências dos EUA liberou institutos de pesquisa a realizarem estudos envolvendo a engenharia genética de embriões, mas testes clínicos, com a implantação no útero de mulheres, ainda são proibidos.

"Eu acredito que membros do comitê que estão discutindo essa questão, alguns deles meus colegas, tinham muita preocupação com o mosaicismo e as edições “off-target“. E agora que nós mostramos que essas questões não são grandes problemas, acredito que o comitê possa reconsiderar alguns pontos", afirmou Mitalipov.

O avanço tecnológico proporcionado pelo experimento é inquestionável, pois ele abre portas até mesmo para a erradicação de doenças hereditárias, mas a alteração da linha germinal de humanos — que transmite o material genético para as próximas gerações — é um tema controverso. Existe o temor de que essas técnicas possam ser usadas, no futuro, para o design de bebês, tanto na seleção de características físicas, como na potencialização das capacidades físicas e cognitivas, criando humanos superiores. "Nós precisamos desenhar uma linha. As agências reguladoras precisam decidir que doenças podemos tratar e até onde podemos ir", completou o pesquisador.

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